Эндоксан

Порошок - 1 фл.: циклофосфамида моногидрат 1069 мг, что соответствует содержанию циклофосфамида 1000 мг.

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 100 мл (1) - пачки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.

Алкилирующий цитостатик, по химическому строению близкий к азотным аналогам иприта.

Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.

Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.

Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. C _max  метаболитов достигаетв плазме через 2-3 ч после в/в введения.

Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проникает в ограниченной степени.

Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако 5-25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч - для детей.

Образует поперечные сшивки между нитями ДНК и РНК, а также ингибирует синтез белка.

Противоопухолевый препарат.

ИНСТРУКЦИЯ по применению УТВЕРЖДЕНО ДГКЛС и МТ МЗ РФ, 22.10.2002 г. ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 26.09.2002 г., пр №6. Описание. Порошок для инфузий: белый кристаллический порошок. Таблетки: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, таблетки с белой сердцевиной. Состав. Каждый флакон с порошком содержит: Активное вещество: циклофосфамид 200 мг, 500 мг или 1000 мг. Вспомогательные вещества: нет. Каждая таблетка содержит: Активное вещество: циклофосфамид 50 мг. Вспомогательные вещества: кальция карбонат, кальция моногидроген фосфат, кармеллоза натрия, желатин, глицерол, лактоза, крахмал маисовый, магния стеарат, макрогол, полисорбат, поливидон, сахароза, силикона диоксид, тальк, титана диоксид. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта. Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка. Фармакокинетика. Циклофосфамид почти полностью всасывается из ЖКТ. Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-OH циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращается в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Cmax метаболитов достигается через 2-3 ч после в/в введения. Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проходит в ограниченной степени. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч для детей. Показания к применению. Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз. Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы. В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата. Противопоказания. Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в анамнезе или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы. Выраженные нарушения функции костного мозга. Цистит. Задержка мочеиспускания. Беременность и период кормления грудью. Активные инфекции. С осторожностью — тяжелые заболевания сердца, печени, почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая лучевая или химиотерапия. Способ применения и дозы. Внутрь, в/в (струйно или в виде инфузии), в/м, внутрибрюшинно или внутриплеврально. Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей: 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 нед; 100 -200 мг/м2 2 или 3 раза в нед в течение 3-4 нед; 600-750 мг/м2 1 раз в 2 нед; 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 нед до суммарной дозы 6-14 г. Дозы препарата следует подбирать в зависимости от указания на противоопухолевое действие и/или лейкопению. При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы препарата Эндоксана и других препаратов. Перед введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида в концентрации 20 мг/мл. Внутрь, за 30 мин до или через 2 ч после еды — по 1-3 мг/кг (50 -200 мг) ежедневно в течение 2-3 нед. Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения. Эпизодически развивается тромбоцитопения или анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 1-2 нед лечения. Токсические эффекты, оказываемые на кроветворение, обычно исчезают при снижении дозы препарата или прерывании курса лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения препаратом. Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, образовании язвочек на слизистой оболочке рта, желтухе. Эти побочные эффекты обычно исчезают после прекращения лечения препаратом. Со стороны печени: отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в сыворотке крови. У 15 -50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 нед после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия. Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей. Со стороны мочевыделительной системы: сообщалось о развитии геморрагических уретритов/циститов и некрозе почечных канальцев, которые обычно прекращаются после отмены лечения. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты. Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции. Кардиотоксичность: кардиотоксичность отмечалась у некоторых больных при введении высоких доз от 4,5-10 г/м2 (120-270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным ЭКГ или ЭхоКГ у больных, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаружилось каких- либо остаточных явлений в состоянии миокарда. Со стороны дыхательной системы: сообщалось о развитии интерстициального легочного фиброза у больных при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени. Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая у некоторых больных может иметь необратимый характер. У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации у таких больных обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию. У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения. Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко — анафилактические реакции. Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость. Передозировка. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия. Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым T1/2 циклофосфамида и повышая его активность. Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг. При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида. Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушить активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута. Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей. При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности. Другие препараты, вызывающие патологические изменения крови, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к транплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом. Особые указания. Во время лечения препаратом следует внимательно наблюдать за больными из-за возможности проявления токсических эффектов при любом из ниже перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая терапия, ранее проводимая терапия другими цитотоксическими агентами, нарушение функции печени, нарушение функции почек. Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита. При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить. При снижении количества лейкоцитов до 2500 и/или тромбоцитов до 100000 клеток/мм3 лечение Эндоксаном следует прекратить. В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата. Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции. В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков. Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестизиолога. Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан. Форма выпуска. Порошок в стеклянных флаконах по 200, 500 мг, 1 г. По 10 флаконов по 200 мг и по 1 флакону по 500 мг или 1 г в картонной коробке с инструкцией по применению. Таблетки по 50 мг. По 10 таблеток в блистерах, по 5 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению. Условия хранения. Список A. Хранить в месте, недоступном для детей, при температуре не выше 25°C. Срок годности. Порошка для приготовления инфузий — 3 года, таблеток — 5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек. По рецепту врача. Производитель. «Бакстер Онкология ГмбХ».

• Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
• лимфогранулематоз;
• неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома;
• рак молочной железы;
• рак яичников;
• нейробластома;
• ретинобластома;
• грибовидный микоз.

Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

• Выраженные нарушения функции костного мозга;
• цистит;
• задержка мочеиспускания;
• активные инфекции;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.

С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается, У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко - тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.

Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит, цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4.5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается, У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогеннность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.

Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд; редко - анафилактические реакции.

Прочее: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.

Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия.

При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов. Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина.

Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия - возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении:

• 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель;
• 100-200 2 мг/м2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или в/в;
• 600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели в/в.
• 1500-2000мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.

При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана,так и других препаратов.

Перед в/в введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/мл.

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии или кардиотоксичности.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

При применении высоких доз Эндоксана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как ГКС, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции