Ревлимид

Капсулы — 1 капс. леналидомид — 5 мг — 10 мг — 15 мг — 25 мг вспомогательные вещества: лактоза; МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат; краситель индигокармин FD&с Синий 2 (только в капсулах, содержащих 10 и 15 мг леналидомида); краситель железа оксид желтый (только в капсулах, содержащих 10 мг леналидомида); титана диоксид; желатин; чернила черные TekPrint™ SW-9008/SW-9009 (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный) в упаковках контурных ячейковых по 7 шт.; в пачке картонной 3 упаковки.

Капсулы 5 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 2 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Капсулы 10 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Капсулы 15 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке) Капсулы 25 мг: непрозрачные твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке). Содержимое капсул — порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю. После приема внутрь леналидомид быстро всасывается; при этом Cmax достигается через 0,625-1,5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. У больных множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом Cmax достигается через 0,5-4,0 ч после приема, как в первый день, так и на 28-й день. Cmax и AUC повышаются пропорционально, как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Cmax и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами — соответственно 300 и 200 мл/мин. In vitro связывание (14C)-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22,7 и 29,2% соответственно. Примерно 60% леналидомида выделяется почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер. T1/2 препарата повышается с увеличением дозы, примерно с 3 ч при дозе 5 мг приблизительно до 9 ч при дозt 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день. Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась. У больных с нарушением функции почек абсорбция леналидомида не изменяется. Cmax не различается у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) приблизительно до 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена в разделе «Способ применения и дозы».

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами. Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), интерлейкин-1бета (ИЛ-1бета), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК). Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспресcии, но не ферментной активности ЦОГ-2. Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1гамма, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы. Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Лечение больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии (в комбинации с дексаметазоном).

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата; сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»); невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»; беременность и период кормления грудью; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу; детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречаются следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%). К наиболее тяжелым побочным реакциям относятся: - венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии); - нейтропения 4-й степени тяжести. Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет успешно контролировать их путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, <1/10); нечасто (>=1/1000, <1/100), редко (>=1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000, включая единичные случаи). Для большинства побочных эффектов не обнаружено различий в частоте развития в зависимости от вида терапии (Ревлимид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон). Только отмеченные (*) побочные эффекты встречаются существенно чаще у больных, получавших лечение Ревлимидом/дексаметазоном. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень часто — нейтропения*, тромбоцитопения*, анемия*; часто — фебрильная нейтропения, панцитопения, лейкопения*, лимфопения*; нечасто — гранулоцитопения, гемолитическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолиз, моноцитопения, лейкоцитоз, лимфоаденопатия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — фибрилляция предсердий, сердцебиение, тромбоз глубоких вен*, снижение АД*, повышение АД, ортостатическая гипотония, приливы крови к коже лица; нечасто — застойная сердечная недостаточность, отек легких, недостаточность клапанов сердца, трепетание предсердий, тригеминия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, сосудистый коллапс, тромбоз и/или тромбофлебит поверхностных или глубоких вен конечностей, петехии, гематома, постфлебитический синдром, ишемия периферических сосудов. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — головокружение; нечасто — глухота, понижение слуха, звон в ушах, боль или зуд в ушах. Со стороны эндокринной системы: часто — синдром Кушинга; нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз, гирсутизм. Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрительного восприятия, катаракта, снижение остроты зрения, повышение слезоотделения; нечасто — слепота, атеросклероз сосудов сетчатки, тромбоз вен сетчатки, кератит, отек века, конъюнктивит, зуд глаз, покраснение глаз, воспаление глаз, синдром «сухих» глаз. Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диарея, тошнота; часто — рвота, диспепсия, боли в эпигастрии, гастрит, боли в животе, стоматит, сухость во рту, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, колит, гастродуоденит, отсутствие слюноотделения, гастроэнтерит, боли в области пищевода, дисфагия, афтозный стоматит, обложенный язык, онемение слизистой оболочки полости рта, боль в языке и других органах полости рта, чувство дискомфорта в эпигастрии, кровоточивость десен, гингивит, проктит, геморрой. Инфекции и инвазии: часто — пневмония*, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, герпетические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, синусит, кандидоз и другие грибковые поражения слизистой оболочки полости рта; нечасто — септический шок, менингит, сепсис, в т.ч. на фоне нейтропении, подострый эндокардит, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, атипичная пневмония, вирусное поражение (опоясывающий лишай) глазного нерва, грибковые поражения стоп, бурсит, отит, пустулезная сыпь, бактериемия рода Enterobacter, рожистое воспаление, кандидоз половых органов, пищевода; простатит, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фурункулез, вирусные поражения анальной области. Лабораторные тесты: часто — гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия; нечасто — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, удлинение ПВ, увеличение МНО, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижение уровня мочевины в сыворотке крови, повышение в сыворотке крови активности ЩФ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), АЛТ, С-реактивного белка, мочевины и креатинина, повышение или снижение активности тиреотропного гормона, положительная реакция на цитомегаловирус (ЦМВ), приобретенная гипогаммаглобулинемия, хромосомные аномалии. Нарушения метаболизма и питания: очень часто — увеличение или снижение массы тела; часто — анорексия, дегидратация, задержка жидкости; нечасто — метаболический ацидоз, сахарный диабет или его прогрессирование, дегидратация, кахексия, подагра, повышение аппетита. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — мышечные судороги*, мышечная слабость; часто — миопатия, в т.ч. стероидная миопатия, миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в костях, боль в грудной клетке; нечасто — остеонекроз, атрофия мышц, мышечные спазмы, амиотрофия, припухание суставов, скованность в суставах, ночные судороги, деформация большого пальца ноги, боли в костях и мышцах. Со стороны нервной системы: часто — инсульт, потеря сознания, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головокружение, извращение вкуса, потеря вкусовой чувствительности, парестезии, головная боль, тремор*, гипестезия*, сонливость, снижение памяти; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, тромбоз венозного синуса, тромботический инсульт, церебральная ишемия, преходящее нарушение мозгового кровообращения, лейкоэнцефалопатия, вазовагальные приступы, нейротоксичность, периферическая моторная нейропатия, дизестезия, афония, дисфония, нарушения внимания, атаксия, нарушение равновесия, постуральное головокружение, непроизвольные сокращения мышц, дискинезия, гиперестезия, моторная дисфункция, миастенический синдром, парестезии слизистой оболочки полости рта, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния. Психические расстройства: очень часто — бессонница; часто — потеря ориентации, галлюцинации, депрессия, агрессия, возбуждение, нервозность, раздражительность, перепады настроения; нечасто — психоз, бред, изменения ментального статуса, обострение депрессии, расстройства сна, яркие сновидения, подавленное настроение, аффективная лабильность, апатия, потеря либидо, ночные кошмары, личностные изменения, панические атаки, тревожное состояние. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто — почечная недостаточность; нечасто — острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, почечный тубулярный некроз, цистит, гематурия, задержка мочи, дизурия, приобретенный синдром Фанкони, недержание мочи, полиурия, никтурия. Со стороны репродуктивных органов: часто — эректильная дисфункция, гинекомастия, метроррагия, боль в сосках. Со стороны органов дыхания: часто — тромбоэмболия легочной артерии, одышка*, в т.ч. при физической нагрузке, кашель, бронхит, охриплость голоса, икота, фарингит, назофарингит; нечасто — бронхопневмопатия, бронхиальная астма, плевральные боли, респираторный дистресс, заложенность носа, заложенность придаточных пазух носа и болевые ощущения в них, повышение отделяемого из горла, ларингит, ринорея, чувство сухости в горле. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь*; часто — отек лица, сухость кожи, зуд кожи*, эритема, фолликулит, гиперпигментация кожи, экзантема, повышенная потливость, ночные поты, алопеция; нечасто — узловатая эритема, высыпания на коже, в т.ч. эритематозная сыпь и зудящие высыпания, пигментация губ, экзема, эритродермия, поверхностные трещины кожи, гиперкератоз, обострение угревых высыпаний, пролежни, розовые угри, себорейный дерматит, пруриго, чувство жжения кожи, десквамация кожи, петехии, фоточувствительные реакции, депигментация кожи. Системные реакции: очень часто — слабость*, астения*, периферические отеки; часто — лихорадка, озноб, воспаление слизистых оболочек, сонливость, чувство недомогания; нечасто — повышение температуры, боль в груди, чувство заложенности в груди, неустойчивость походки, жажда, гриппоподобный синдром, снижение работоспособности, замедление заживления ран. Новообразования: нечасто — базалиома, мультиформная глиобластома.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450. Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, а AUC0-oo — 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Пероральные контрацептивы. Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»). Варфарин. Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Внутрь, не разламывая, не разжевывая, в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой. Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1-21-й дни повторных 28-дневных циклов. Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4-й, 9-12-й и 17-20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла. Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить. Таблица 1 Тромбоцитопения Таблица 2 Нейтропения Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 95 лет. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить б`oльшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек. Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных. Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3). Таблица 3 Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек * Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

В настоящее время не получено информации о случаях передозировки.